Công dụng của Thuốc Ravenell-62.5
Chỉ định
Thuốc Ravenell-62,5 chỉ định điều trị tăng áp lực động mạch phổi (PAH) để cải thiện khả năng gắng sức và triệu chứng ở bệnh nhân độ III theo phân loại của WHO. Hiệu quả đã được chứng minh trong:
- Tăng áp lực động mạch phổi tiên phát (vô căn hoặc di truyền).
- Tăng áp lực động mạch phổi thứ phát do xơ cứng bì mà không có bệnh phổi kẽ
nặng.
Đã ghi nhận bosentan cho một số tác dụng cải thiện ở bệnh nhân bị tăng áp lực động mạch phổi độ II theo phân loại WHO.
Bosentan cũng được chỉ định để giảm số lượng vết loét ngón tay/chân mới ở bệnh nhân xơ cứng bì toàn thể và vết loét ngón tay/chân đang tiến triển.
Dược lực học
Nhóm dược lý: Các thuốc chống tăng huyết áp khác
Mã ATC: C02K X01
Bosentan là chất chủ vận receptor endothelin kép với ái lực trên cả thụ thể endothelin A và B (ETA và ETB). Bosentan làm giảm kháng lực mạch máu phổi và toàn thân dẫn đến làm tăng cung lượng tim mà không làm tăng nhịp tim.
Các hormon thần kinh endothelin-1 (ET-1) là một trong những chất gây co mạch mạnh và có thể thúc đẩy xơ vữa, tăng sinh tế bào, phì đại và tái cấu trúc tim, và gây viêm. Các tác dụng qua trung gian bởi endothelin gắn kết thụ thể ETA và ETB nằm ở nội mô và tế bào cơ trơn mạch máu. Nồng độ ET-1 ở mô và huyết tương tăng lên ở một số bệnh tim mạch và các bệnh mô liên kết, bao gồm tăng áp lực động mạch phổi, xơ cứng bì, suy tim cấp tính và mạn tính, thiếu máu cục bộ cơ tim, tăng huyết áp hệ thống và xơ vữa động mạch, cho thấy vai trò bệnh học của ET-1 trong các bệnh này.
Trong tăng áp động mạch phổi và suy tim, khi không có mặt chất đối kháng receptor endothelin, nồng độ ET-1 tăng lên liên quan chặt chẽ với mức độ nghiêm trọng và tiên lượng của các bệnh này.
Bosentan cạnh tranh với ET-1 và các ET peptid khác trong việc gắn kết với thụ thể ETA và ETB. Ái lực với các thụ thể ETA ( K = 4,1 – 43 nanomol) hơi cao hơn so với các thụ thể ETB (K = 38 – 730 nanomol). Bosentan đối kháng chuyên biệt với các thụ thể ET và không gắn kết với các receptor khác.
Dược động học
Dược động học của bosentan nghiên cứu chủ yếu trên người khỏe mạnh. Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế cho thấy nồng độ bosentan ở bệnh nhân người lớn bị tăng áp lực động mạch phổi cao hơn khoảng 2 lần so với người khỏe mạnh.
Ở người khỏe mạnh, dược động học của bosentan phụ thuộc vào liều và thời gian.
Thời gian bán thải và thể tích phân bố giảm khi tăng liều tiêm tĩnh mạch và tăng theo thời gian. Sau khi uống, phơi nhiễm toàn thân tỷ lệ thuận với liều lên đến 500 mg. Ở liều cao hơn, Cmax và AUC ít tỉ lệ thuận với liều dùng hơn.
Hấp thụ
Ở người khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 50% và không ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ huyết tương tối đa đạt được sau khoảng 3 – 5 giờ.
Phân bố
Bosentan gắn kết nhiều (> 98%) với protein huyết tương, chủ yếu albumin. Bosentan không xâm nhập vào hồng cầu. Thể tích phân bố (Vss) khoảng 18 lít sau khi tiêm tĩnh mạch một liều 250 mg.
Chuyển hóa và thải trừ
Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều 250 mg, độ thanh thải là 8,2 l/h. Thời gian bán thải tận cùng là 5,4 giờ.
Sau khi sử dụng đa liều, nồng độ huyết tương của bosentan giảm dần xuống còn 50 – 65% so với sử dụng đơn liều. Việc giảm nỗng độ này có thể là do sự cảm ứng tự động của enzym chuyển hóa ở gan. Trạng thái ổn định đạt được sau 3 – 5 ngày.
Bosentan được thải trừ qua mật sau khi được chuyển hóa ở gan bởi các isoenzym CYP450, CYP2C9 và CYP3A4. Ít hơn 3% của liều uống thải trừ qua nước tiểu.
Bosentan có 3 chất chuyển hóa và chỉ có 1 trong số này có hoạt tính dược lý. Chất chuyển hóa này được thải trừ chủ yếu không đổi qua mật. Ở bệnh nhân người lớn, lượng chất chuyển hóa có hoạt tính nhiều hơn so với người khỏe mạnh. Ở bệnh nhân có bằng chứng và sự hiện diện của ứ mật, lượng chất chuyển hóa có hoạt tính có thể tăng lên.
Bosentan là chất cảm ứng của CYP2ch và CYP3A4 và cũng các thể của CYP2C19 và P-glycoprotein. In vitro, bosentan ức chế tiết muối mật trong các tế bào gan.
Dữ liệu in vitro cho thấy bosentan không có tác dụng ức chế với các isoenzym thử nghiệm (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Do đó, bosentan không làm tăng nồng độ huyết tương của các thuốc chuyển hóa bởi các isoenzym này.
Dược động học trên đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy gan
Ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A), không có sự thay đổi dược động học. AUC
ở trạng thái ổn định của bosentan cao hơn 9%, và AUC của chất chuyển hóa có hoạt
tính cao hơn 33% ở bệnh nhân suy gan nhẹ so với bệnh nhân khỏe mạnh.
Chưa có nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C). Bosentan bị chống chỉ định cho bệnh nhân suy gan vừa và nặng (Child-Pugh B/C).
Bệnh nhân suy thận
Ở bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 – 30 ml/ phút), nồng độ
bosentan giảm khoảng 10%. Nồng độ huyết tương chất chuyển hóa của bosentan tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận so với người chức năng thận bình thường.
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Không có kinh nghiệm lâm sàng chuyên biệt ở bệnh nhân thẩm phân máu. Dựa trên đặc tính hóa lý và khả năng gắn kết protein cao, bosentan không thể loại ra khỏi tuần hoàn bằng phương pháp lọc máu.
Cách dùng Thuốc Ravenell-62.5
Cách dùng
Thuốc Ravenell-62,5 được sử dụng đường uống, uống vào buổi sáng hoặc chiều, có thể cùng hoặc không cùng với thức ăn. Viên nén bao phim nên được uống nguyên viên với nước.
Liều dùng
Tăng áp lực động mạch phổi
Chỉ nên bắt đầu điều trị và theo dõi bởi bác sĩ có kinh nghiệm điều trị tăng áp lực động mạch phổi.
Người lớn
Ở người lớn trưởng thành, nên bắt đầu điều trị bosentan với liều 62,5 mg x 2 lần/ngày trong vòng 4 tuần và sau đó tăng lên liều duy trì 125 mg x 2 lần/ ngày. Áp dụng liều tương tự khi sử dụng lại bosentan sau khi tạm ngừng điều trị.
Trẻ em
Dữ liệu dược động học trên trẻ em cho thấy nồng độ bosentan huyết tương ở trẻ em từ 1 – 15 tuổi bị PAH có giá trị trung bình thấp hơn so với người trưởng thành, và nồng độ không tăng lên khi tăng liều bosentan đến 2 mg/ kg cân nặng, hoặc tăng tần suất sử dụng từ 2 lên 3 lần/ngày. Tăng liều hay tần suất sử dụng dường như không làm tăng thêm lợi ích trên lâm sàng.
Dựa trên các kết quả dược động học này, khi sử dụng cho trẻ em bị PAH từ 1 tuổi trở lên, liều khởi đầu khuyến cáo và duy trì là 2 mg/kg vào buổi sáng và tối.
Ở trẻ sơ sinh bị tăng áp lực phổi kéo dài (PPHN), chưa chứng minh được lợi ích của việc sử dụng bosentan trong điều trị. Không có liều khuyến cáo cho đối tượng bệnh nhân này.
Tình trạng lâm sàng xấu đi
Trong trường hợp bệnh nặng hơn (ví dụ: Giảm 10% khoảng cách đi bộ 6 phút so với kết quả trước khi điều trị) mặc dù đã điều trị với bosentan ít nhất 8 tuần (liều mục tiêu ít nhất 4 tuần), cân nhắc các phương pháp điều trị khác. Tuy nhiên, một vài bệnh nhân không có kết quả điều trị sau 8 tuần sử dụng bosentan có thể có kết quả sau khi điều trị thêm 4 tuần hoặc 8 tuần điều trị nữa.
Trong trường hợp tình trạng lâm sàng nặng hơn xuất hiện muộn mặc dù đã điều trị với bosentan (ví dụ: Sau nhiều tháng điều trị), nên đánh giá lại điều trị. Một vài bệnh nhân không đáp ứng tốt với liều 125 mg x 2 lần/ngày có thể cải thiện dung tích sống gắng sức khi tăng liều lên 250 mg x 2 lần/ngày. Đánh giá lợi ích/nguy cơ cẩn thận, khả năng độc với gan phụ thuộc vào liều.
Ngừng điều trị
Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế khi ngừng đột ngột bosentan ở bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi. Không có bằng chứng cho thấy phản ứng dội ngược cấp tính. Tuy nhiên, để tránh tình trạng lâm sàng nặng hơn do khả năng phản ứng dội ngược, nên cân nhắc giảm liều từ từ (giảm % liều trong thời gian 3 đến 7 ngày). Theo dõi chặt chẽ hơn trong suốt thời gian ngừng điều trị.
Nếu quyết định ngừng sử dụng bosentan, nên ngừng từ từ trong khi dùng một thuốc khác thay thế.
Xơ cứng bì toàn thể với loét ngón tay/chân đang tiến triển
Chỉ nên bắt đầu điều trị và được theo dõi bởi bác sĩ có kinh nghiệm điều trị xơ cứng bì toàn thể.
Người lớn
Ở người lớn trưởng thành, nên bắt đầu điều trị bosentan với liều 62,5 mg x 2 lần/ngày trong vòng 4 tuần và sau đó tăng lên liều duy trì 125 mg x 2 lần/ngày. Áp dụng liều tương tự khi sử dụng lại bosentan sau khi tạm ngừng điều trị.
Nghiên cứu lâm sàng cho chỉ định này chỉ giới hạn trong thời gian 6 tháng.
Đánh giá đáp ứng của bệnh nhân và việc cần thiết tiếp tục điều trị. Cần cân nhắc lợi ích/nguy cơ, cân nhắc khả năng gây độc gan của bosentan.
Trẻ em
Không có dữ liệu về an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân dưới 18 tuổi. Không có dữ liệu dược động học sử dụng bosentan cho trẻ em dưới 18 tuổi bị bệnh này.
Đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy gan
Bosentan bị chống chỉ định với bệnh nhân suy gan trung bình và nặng. Không cần thiết điều chỉnh liều với bệnh nhân bị suy gan nhẹ (Child-Pugh A).
Bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận và bệnh nhân đang thẩm phân máu.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân trên 65 tuổi.
Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.
Làm gì khi dùng quá liều?
Bosentan đã được sử dụng với liều duy nhất lên đến 2.400 mg ở người khỏe mạnh và 2.000 mg/ ngày trong 2 tháng ở bệnh nhân chỉ tăng áp lực động mạch phổi. Tác dụng không mong muốn thường gặp là đau đầu nhẹ đến vừa.
Quá liều bosentan có thể dẫn đến hạ huyết áp rõ rệt cần phải hỗ trợ tim mạch tích cực.
Đã có báo cáo bệnh nhân nam ở tuổi thanh thiếu niên sử dụng 10.000 mg bosentan. Bệnh nhân có triệu chứng buồn nôn, nôn, hạ huyết áp, chóng mặt, ra mồ hôi và nhìn mờ. Bệnh nhân hồi phục hoàn toàn trong vòng 24 giờ nhờ vào hỗ trợ huyết áp.
Bosentan không thể loại bằng phương pháp lọc máu.
